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Der Independent Spirit Award in der Kategorie Beste Hauptdarstellerin (Best Female Lead) wurde von 1986 bis 2022 verliehen. Damit ehrte die Organisation Film Independent die aus ihrer Sicht beste Schauspielerin im vergangenen Kinojahr in einer Hauptrolle. Im Jahr 2023 wurde die Kategorie durch den genderneutralen Preis für die Beste Hauptrolle ersetzt.
In den Jahren 1986, 1997, 2000, 2004, 2011, 2013, 2014, 2015, 2016, 2018 und 2020 stimmte die Preisträgerin mit der Oscar-Gewinnerin in der Kategorie Beste Hauptdarstellerin überein.
| Statistik | Name | Anzahl | Jahr |
| Häufigste Auszeichnungen | Frances McDormand | 2 | 1997, 2018 |
| Julianne Moore | 2 | 2003, 2015 | |
| Häufigste Nominierungen (* = Sieg) |
Michelle Williams | 4 | 2007, 2009, 2011, 2012* |
| Häufigste Nominierungen ohne Sieg | Catherine Keener | 3 | 1993, 1997, 2003 |